Zoogdieren kunnen doorgaans niet zo efficiënt organen regenereren als andere gewervelde dieren, zoals vissen en hagedissen. Nu hebben Salk-wetenschappers een manier gevonden om levercellen gedeeltelijk te resetten naar meer jeugdige toestanden – waardoor ze beschadigd weefsel sneller kunnen genezen dan eerder werd waargenomen. De resultaten, gepubliceerd in Cell Reports op 26 april 2022, onthullen dat het gebruik van herprogrammerende moleculen de celgroei kan verbeteren, wat leidt tot een betere regeneratie van leverweefsel bij muizen.
“We zijn verheugd om vooruitgang te boeken bij het repareren van cellen van beschadigde levers, omdat op een dag dergelijke benaderingen kunnen worden uitgebreid tot het vervangen van het hele orgaan zelf”, zegt corresponderend auteur Juan Carlos Izpisua Belmonte, een professor in Salk’s Gene Expression Laboratory en houder van de Roger Guillemin-stoel. “Onze bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor infectie, kanker en genetische leverziekten, evenals metabole ziekten zoals niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).”
De auteurs toonden eerder aan hoe vier cellulaire herprogrammeringsmoleculen – Oct-3/4, Sox2, Klf4 en c-Myc, ook wel “Yamanaka-factoren” genoemd – het verouderingsproces kunnen vertragen en de regeneratiecapaciteit van spierweefsel bij muizen kunnen verbeteren. In hun laatste onderzoek gebruikten de auteurs Yamanaka-factoren om te zien of ze de leveromvang konden vergroten en de leverfunctie konden verbeteren, terwijl de gezondheidsspanne van de muizen werd verlengd. Het proces omvat het gedeeltelijk omzetten van rijpe levercellen terug naar “jongere” toestanden, wat de celgroei bevordert.
“In tegenstelling tot de meeste van onze andere organen, is de lever effectiever in het herstellen van beschadigd weefsel”, zegt co-eerste auteur Mako Yamamoto, een stafonderzoeker in het Izpisua Belmonte-lab. “Om erachter te komen of weefselregeneratie bij zoogdieren kan worden verbeterd, hebben we de werkzaamheid van Yamanaka-factoren in een muislevermodel getest.”
Het probleem waarmee veel onderzoekers in het veld worden geconfronteerd, is hoe de expressie van factoren die nodig zijn voor het verbeteren van de celfunctie en verjonging, kunnen worden gecontroleerd, aangezien sommige van deze moleculen ongebreidelde celgroei kunnen veroorzaken, zoals bij kanker. Om dit te omzeilen, gebruikte het team van Izpisua Belmonte een kortdurend Yamanaka-factorprotocol, waarbij de muizen slechts één dag werden behandeld. Het team volgde vervolgens de activiteit van de gedeeltelijk opnieuw geprogrammeerde levercellen door periodieke monsters te nemen en nauwlettend te volgen hoe cellen zich over verschillende generaties verdeelden. Zelfs na negen maanden – ongeveer een derde van de levensduur van het dier – had geen van de muizen tumoren.
“Yamanaka-factoren zijn echt een tweesnijdend zwaard”, zegt co-eerste auteur Tomoaki Hishida, een voormalig postdoctoraal fellow in het Izpisua Belmonte-lab en huidige universitair hoofddocent aan de Wakayama Medical University in Japan. “Aan de ene kant hebben ze het potentieel om de leverregeneratie in beschadigd weefsel te verbeteren, maar het nadeel is dat ze tumoren kunnen veroorzaken. We waren verheugd om te ontdekken dat ons kortetermijninductieprotocol de goede effecten heeft zonder de slechte — verbeterd regeneratie en geen kanker.”
De wetenschappers deden een tweede ontdekking tijdens het bestuderen van dit herprogrammeringsmechanisme in een laboratoriumschaal: een gen genaamd Top2a is betrokken bij de herprogrammering van levercellen en is zeer actief een dag na kortdurende Yamanaka-factorbehandeling. Top2a codeert voor Topoisomerase 2a, een enzym dat helpt bij het afbreken en weer samenvoegen van DNA-strengen. Toen de onderzoekers het gen blokkeerden, dat de Topoisomerase 2a-spiegels verlaagde, zagen ze een 40-voudige verlaging van de cellulaire herprogrammering, wat leidde tot veel minder jonge cellen. De exacte rol die Top2a in dit proces speelt, blijft een toekomstig onderzoeksgebied.
“Er is nog veel werk aan de winkel voordat we de moleculaire basis die ten grondslag ligt aan de programmeringsbenaderingen voor cellulaire verjonging volledig kunnen begrijpen”, zegt Izpisua Belmonte. “Dit is een noodzakelijke vereiste voor het ontwikkelen van effectieve en universele medische behandelingen en het omkeren van de effecten van menselijke ziekten.”
Izpisua Belmonte is momenteel instituutsdirecteur van Altos Labs Inc., naast professor aan het Salk Institute.
Dit werk werd ondersteund door een Uehara Memorial Foundation research fellowship UCAM en Fundacion Dr. Pedro Guillen.
Verhaalbron:
Materialen geleverd door Salk Instituut. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.
Bron: lees het gehele artikel