Een groep zeldzame ziekten die ciliopathieën worden genoemd – polycystische nierziekte die onder hen opmerkelijk is – komt voort uit defecten in cilia. Dit zijn de kleine haarachtige structuren op het oppervlak van bijna elk celtype. De specifieke verstoringen op moleculair niveau in trilhaartjes die deze ziekten veroorzaken, zijn slecht begrepen.
In een nieuw experiment hebben wetenschappers de trilharen “uitgeschakeld” of verwijderd in een populatie van anders normale menselijke pluripotente stamcellen. Vervolgens vertoonden menselijke weefsels en mini-orgaanstructuren (organoïden) afgeleid van deze cilia-vrije stamcellen ciliopathie-achtige symptomen.
Het tijdschrift Nature Biomedical Engineering publiceerde de bevindingen op 27 april.
“We proberen te begrijpen wat trilhaartjes doen, dus hebben we ze uit deze cellen verwijderd”, zegt Benjamin Freedman, wiens laboratorium bij UW Medicine het werk leidde. “We wilden zien of de cellen symptomen van ciliopathie opnieuw zouden creëren zonder de cilia. En ja hoor, toen we de cellen in weefsels en organoïden (weefselachtige structuren) veranderden, creëerden ze opnieuw polycystische nierziekte en problemen met de ontwikkeling van de hersenen .”
De cilia-knock-out stamcellen “vertegenwoordigen een krachtig nieuw hulpmiddel voor het begrijpen van deze groep ziekten, die kan worden gebruikt om de ontwikkeling van therapieën te begeleiden”, zei Freedman, universitair hoofddocent geneeskunde, afdeling Nefrologie aan de University of Washington School of Medicine in Seattle.
Hij beschreef cilia als cellulaire compartimenten waar belangrijke eiwitten worden samengebracht, als in een Zoom-vergadering, om beslissingen te nemen die de ontwikkeling van een cel sturen. Zonder de vergaderruimte kunnen deze eiwitten niet met elkaar praten en worden er geen beslissingen genomen over de celontwikkeling.
Er zijn minstens 15 ciliopathieën, elk zeldzaam in termen van populatieprevalentie en elk met zijn eigen constellatie van gedeeltelijk overlappende symptomen. Ciliopathieën zijn vaak aanwezig bij de geboorte; een uitzondering is polycystische nierziekte (PKD), die ongeveer 1 op de 500 mensen treft en meestal op latere leeftijd klinische problemen veroorzaakt.
Omdat ciliopathieën veel organen aantasten, kunnen pluripotente stamcellen, die in elk weefsel in het lichaam kunnen veranderen, een “one-stop-shop” bieden om deze ziekten te bestuderen.
Bij het verwijderen van trilharen uit menselijke pluripotente stamcellen, probeerden Freedman en zijn collega’s te begrijpen wat er zou gebeuren bij hun daaropvolgende transformatie in weefsels en organoïden. De trilhaarvrije stamcellen leken namelijk normaal, maar waren niet in staat om nieuwe vormen volledig te realiseren.
“Het was verrassend voor mij dat ze op een bepaald moment nadat ze in weefsels veranderden, leken af te breken”, zei Freedman. “Ze worstelden om te transformeren in iets verfijnds. Ik denk dat een les hieruit is dat de trilharen cellen helpen door hun laatste ontwikkelingsfase te komen.”
In 2000 werd voor het eerst gemeld dat PKD zou kunnen voortkomen uit defecten in cilia, maar het mechanisme van schade dat cysten veroorzaakt, is wetenschappers ontgaan. Door cilia-vrije stamcellen te creëren die ziekten herbergen, zei Freedman, hebben de onderzoekers nu een raamwerk waarmee ze moleculaire acties in de trilhaartjes kunnen testen en vergelijken.
“Door cellen die totaal geen trilhaartjes hebben te vergelijken met cellen die trilhaartjes maar zonder PKD-genen hebben, en met normale cellen, hebben we het hele scala aan celtypes waarmee we kunnen afleiden wat er gaande is tussen de betrokken moleculen. Voor bijna 30 jaren kennen we de genen die betrokken zijn bij PKD – zelfs voordat we wisten dat trilhaartjes erbij betrokken waren. Hopelijk zullen we met deze verschillende celtypes erachter komen welke specifieke verstoring deze genetische moleculen veroorzaken om PKD te creëren.”
Bron: lees het gehele artikel