Artsen behandelen mensen met niet-kleincellige longkanker, een veel voorkomende en doorgaans ongeneeslijke vorm van kanker die 80%-85% van de longkankers uitmaakt, doorgaans met tyrosinekinaseremmers, met name epidermale groeifactorreceptorremmers. Ongeveer 15%-20% van deze patiënten zal resistent worden tegen deze standaardbehandelingen, met de uiteindelijke dood tot gevolg.
Onderzoekers begrijpen een deel van de reden hiervoor: de cellen ontwikkelen een mutatie die tot resistentie leidt. Maar ongeveer de helft van die resistente patiënten blijft onverklaard.
Andrea Kasinski, een cellulair bioloog, en haar laboratorium hebben ontdekt dat een deel van de verklaring epigenetisch is. Wanneer cellen de histonmethyltransferase (KMT5C) verliezen, worden genen die KMT5C onderdrukte in plaats daarvan tot expressie gebracht, wat leidt tot resistentie tegen epidermale groeifactorreceptorremmers. Dit begrip legt de basis voor toekomstige therapieën en geeft onderzoekers en artsen een dieper inzicht in de biologie en progressie van kankers, met name de rol die epigenetisch modificerende eiwitten spelen bij resistentie tegen geneesmiddelen, een fenomeen dat niet goed wordt begrepen.
“Voor de meeste genen die bijdragen aan kanker, weten we nog niet zeker hoe ze werken,” zei Kasinski. “En voor velen hebben we geen manier om ze therapeutisch te targeten. Onderzoek als dit, dat ons helpt te begrijpen hoe die genen werken om kankeruitkomsten te bepalen, draagt bij aan ons begrip van het netwerk. Deze kennis zal ons uiteindelijk leiden tot betere therapieën.”
De expertise van Purdue professor
Kasinski is een expert in hoe epigenetische factoren, met name niet-coderende RNA’s, de uitkomsten van kanker beïnvloeden, inclusief resistentie tegen therapieën. Ze is de William en Patty Miller Associate Professor in de afdeling Biologische Wetenschappen in Purdue’s College of Science, evenals een onderzoeker die celidentiteit en signalering bestudeert bij het Purdue Center for Cancer Research. Ze is een expert in het ontdekken en karakteriseren van doelwitten, levering en formuleringen en in vivo ziektemodellen bij het Purdue Institute for Drug Discovery.
Korte samenvatting van methoden
Kasinski en haar team identificeerden het KMT5C-gen met behulp van een wereldwijd CRISPR-Cas9-scherm nadat ze de cellen hadden uitgedaagd met een epidermale groeifactorreceptorremmer. Ze selecteerden cellen die uitgroeiden en identificeerden vervolgens de mutaties, waarbij ze ontdekten dat KMT5C het meest significant gemuteerde gen in het scherm was. Ze valideerden de resultaten in andere cellijnen met behulp van genetische knockdown en chemische remming van KMT5C, waardoor ze ontdekten dat het gen MET, een prominent kankergen, was opgereguleerd. Ze gebruikten chromatine-immunoprecipitatie met een antilichaam voor de methylatiemarkering gemaakt door KMT5C om te bepalen dat een RNA dat de MET-expressie verbetert, normaal gemethyleerd is en dus niet tot expressie wordt gebracht. Wanneer cellen KMT5C verliezen, wordt het RNA tot expressie gebracht, wat leidt tot MET-expressie en de daaropvolgende resistentie tegen therapieën.
Deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health, evenals subsidies van de Purdue Research Foundation, het Purdue Center for Cancer Research en Purdue University.
Verhaalbron:
Materialen geleverd door Purdue universiteit. Origineel geschreven door Brittany Steff. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.
Bron: lees het gehele artikel