Het immuunsysteem onthoudt. Vaak is deze herinnering, die is ontstaan door eerdere ontmoetingen met bedreigingen zoals bacteriën of virussen, een troef. Maar wanneer die herinnering wordt aangewakkerd door interne drijfveren, zoals chronische ontstekingen, kan het schadelijk blijken te zijn en een misplaatste immuunrespons in stand houden.
In een nieuw artikel in Cell leggen onderzoekers van de School of Dental Medicine, samen met een internationaal team, waaronder collega’s van de Technische Universiteit van Dresden, het mechanisme uit waarmee het aangeboren immuungeheugen één type ontstekingsaandoening kan veroorzaken – in dit voorbeeld , tandvleesziekte — om de gevoeligheid voor een ander te vergroten — hier artritis — door veranderingen aan de voorlopers van immuuncellen in het beenmerg. In een muismodel toonde het team aan dat ontvangers van een beenmergtransplantatie vatbaar waren voor ernstigere artritis als hun donor inflammatoire tandvleesaandoeningen had.
“Hoewel we parodontitis en artritis als ons model gebruiken, gaan onze bevindingen verder dan deze voorbeelden”, zegt George Hajishengallis, een professor in Penn Dental Medicine en een corresponderende auteur van het werk. “Dit is in feite een centraal mechanisme, een verenigend principe dat ten grondslag ligt aan de associatie tussen verschillende comorbiditeiten.”
De onderzoekers merken op dat dit mechanisme ook kan leiden tot een heroverweging van de manier waarop beenmergdonoren worden geselecteerd, aangezien donoren met bepaalde soorten immuungeheugen veroorzaakt door onderliggende ontstekingsaandoeningen de ontvangers van beenmergtransplantaties een hoger risico op ontstekingsaandoeningen kunnen geven.
Basis in het beenmerg
In eerder werk was Hajishengallis een samenwerking aangegaan met co-corresponderende auteur Triantafyllos Chavakis van de Technische Universiteit van Dresden en medewerkers om de rol van aangeboren immuungeheugen te onderzoeken. Hun bevindingen toonden aan dat, net als de T-cellen en B-cellen van het adaptieve immuunsysteem, de myeloïde cellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals neutrofielen en macrofagen, eerdere ontmoetingen konden “herinneren” en sneller konden reageren wanneer ze werden blootgesteld aan een nieuwe dreiging. Het werk stelde ook vast hoe dit geheugen werd gecodeerd, het herleidde tot het beenmerg, en toonde aan dat deze “getrainde immuniteit” van het ene organisme naar het andere kon worden overgedragen via een beenmergtransplantatie, waardoor de ontvangers tegen kanker werden beschermd door een aangeboren immuunrespons.
advertentie
Hoewel dat goed nieuws is, geloofden Hajishengallis en Chavakis ook dat getrainde immuniteit schadelijk zou kunnen zijn in de juiste context. Tijdens het bijwonen van een bijeenkomst over aangeboren immuniteit in Griekenland in 2019, brainstormden de twee wetenschappers tijdens het diner in een openluchttaverne en noteerden ze hun gedachten op een servet. Later formaliseerden ze enkele van hun hypothesen over deze potentiële “donkere kant” van getraind immuunsysteem in een publicatie in Nature Reviews Immunology in 2021.
“De gedachten gingen als volgt: we wisten dat parodontitis door tandvleesaandoeningen het risico op comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten verhoogde”, zegt Hajishengallis. “En het omgekeerde is ook waar: mensen met de ontstekingsziekte colitis hebben bijvoorbeeld een verhoogde prevalentie van parodontitis. Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld, maar geen enkel verenigend mechanisme zou deze bidirectionele werking kunnen verklaren.”
“We begonnen na te denken over een mogelijk verenigend mechanisme dat ten grondslag zou kunnen liggen aan de associatie tussen verschillende verschillende comorbiditeiten”, zegt Chavakis.
Voortbouwend op hun eerdere ontdekking met betrekking tot ‘getrainde’ voorlopers in het beenmerg, gingen de wetenschappers op zoek naar de oorzaak van het verband tussen comorbiditeiten en de aangeboren immuuntraining waarvan ze al wisten dat die in het beenmerg plaatsvond.
Om deze hypothese te testen, toonde het team eerst aan dat, binnen een week na het induceren van een muis om parodontitis te krijgen, de myeloïde cellen van het dier en hun voorlopercellen zich in het beenmerg uitbreidden. Bij het onderzoeken van deze cellen weken later, nadat parodontitis opzettelijk was opgelost, merkten de onderzoekers geen significante veranderingen in hoe de cellen eruit zagen of zich gedroegen.
advertentie
Deze voorlopercellen leken echter de ontsteking waaraan ze waren blootgesteld te hebben onthouden, omdat ze belangrijke epigenetische veranderingen herbergden: veranderingen in moleculaire markers die van invloed zijn op de manier waarop genen worden in- en uitgeschakeld, maar die de werkelijke DNA-sequentie niet veranderen. De onderzoekers ontdekten dat deze veranderingen, veroorzaakt door een ontsteking, de manier zouden kunnen veranderen waarop de genen tot expressie zouden komen na een toekomstige uitdaging. Het algemene patroon van epigenetische veranderingen, merkten de onderzoekers op, was geassocieerd met bekende kenmerken van de ontstekingsreactie.
Muizen met geïnduceerde parodontitis hadden ook meer ernstige reacties op een latere uitdaging van het immuunsysteem, bewijs van getrainde immuniteit.
Om het hele plaatje samen te stellen met betrekking tot het verband tussen ontstekingsaandoeningen, was het ‘kritieke experiment’, zoals Hajishengallis uitlegt, een beenmergtransplantatie. Muizen met parodontitis, een ernstige vorm van tandvleesontsteking, dienden als donoren, evenals een groep gezonde muizen die als controle diende. Tweehonderd stamcellen uit hun beenmerg werden getransplanteerd in muizen die nog nooit tandvleesaandoeningen hadden gehad en waarbij hun eigen beenmerg was bestraald. Een paar maanden later werden deze muizen blootgesteld aan collageenantilichamen, die artritis veroorzaken.
“Muizen die de transplantatie kregen van muizen met parodontitis ontwikkelden ernstiger artritis dan muizen die stamcellen kregen van parodontaal gezonde muizen”, zegt Hajishengallis.
“En een hogere gewrichtsontsteking bij ontvangende muizen was te wijten aan ontstekingscellen die afkomstig waren van de door parodontitis getrainde stamcellen”, zegt Chavakis.
Verdere experimenten suggereerden dat de signaalroute die wordt bestuurd door een receptor voor het molecuul IL-1 een vitale rol speelde bij het bijdragen aan dit ontstekingsgeheugen. Muizen die geen IL-1-receptorsignalering hadden, konden niet het immuungeheugen genereren dat de ontvangende muizen vatbaarder maakte voor comorbiditeiten, vonden de onderzoekers.
Het werk heeft implicaties voor beenmergtransplantaties bij mensen, een veel voorkomende therapie bij het aanpakken van bloedkankers.
“Natuurlijk is het geweldig als je een passende donor vindt voor beenmergtransplantatie”, zegt Hajishengallis. “Maar onze bevindingen suggereren dat het belangrijk is voor clinici om in gedachten te houden hoe de medische geschiedenis van de donor de gezondheid van de ontvanger zal beïnvloeden.”
Het werk onderstreept ook dat het blokkeren van IL-1-receptorsignalering een effectieve benadering zou kunnen zijn om deze domino-effecten van getrainde immuniteit te verminderen.
“We hebben gezien dat anti-IL-1-antilichamen werden gebruikt in klinische onderzoeken voor atherosclerose met uitstekende resultaten”, zegt Hajishengallis. “Het kan zijn dat het gedeeltelijk was omdat het deze onaangepaste getrainde immuniteit blokkeerde.”
Vervolgprojecten onderzoeken hoe andere ontstekingsaandoeningen verband kunnen houden met parodontitis, een teken, zeggen de onderzoekers, van hoe cruciaal mondgezondheid is voor de algehele gezondheid.
“Ik ben trots op het gebied van tandheelkunde dat dit werk, met betekenis voor een breed scala aan medische aandoeningen, begon met het onderzoeken van mondgezondheid”, zegt Hajishengallis.
George Hajishengallis is de Thomas W. Evans Centennial Professor in de afdeling Basic and Translational Sciences van de University of Pennsylvania School of Dental Medicine.
Naast Hajishengallis en Chavakis waren de co-auteurs van het onderzoek Xiaofei Li, Hui Wang en Gundappa Saha van Penn Dental Medicine; Xiang Yu van Penn’s Department of Biology en Shanghai Jiao Tong University; Lydia Kalafati, Charalampos Ioannidis en Ioannis Mitroulis van de Technische Universiteit van Dresden; en Mihai G. Netea van de Radboud Universiteit van Medisch Centrum en de Universiteit van Bonn.
De studie werd gedeeltelijk ondersteund door de National Institutes of Health (subsidies DE029436 en DE031206) en de Deutsche Forschungsgemeinschaft.
lees het gehele artikel bij de bron
————————————————– ———————————–
samenvatting:
Mensen met ernstige tandvleesaandoeningen lopen een hoger risico op andere ontstekingsaandoeningen, zoals hartaandoeningen en artritis, en het omgekeerde is ook waar. Nieuw onderzoek onthult het mechanisme dat aan deze associatie ten grondslag ligt en toont bij muizen aan dat een gevoeligheid voor artritis kan worden overgedragen door een beenmergtransplantatie als de donor tandvleesontsteking heeft.
Datum van publicatie: 28 april 2022
Bron: Klimaat | Top milieunieuws — ScienceDaily
————————————————– ———————————–