Gemanipuleerde weefsels zijn een cruciaal onderdeel geworden voor het modelleren van ziekten en het testen van de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen in een menselijke context. Een grote uitdaging voor onderzoekers was het modelleren van lichaamsfuncties en systemische ziekten met meerdere gemanipuleerde weefsels die fysiologisch kunnen communiceren – net zoals ze dat in het lichaam doen. Het is echter essentieel om elk geconstrueerd weefsel te voorzien van zijn eigen omgeving, zodat de specifieke weefselfenotypes weken tot maanden kunnen worden gehandhaafd, zoals vereist voor biologische en biomedische onderzoeken. De uitdaging wordt nog complexer door de noodzaak om de weefselmodules aan elkaar te koppelen om hun fysiologische communicatie te vergemakkelijken, wat nodig is voor het modelleren van omstandigheden waarbij meer dan één orgaansysteem betrokken is, zonder de individuele gemanipuleerde weefselomgevingen op te offeren.
Nieuwe plug-and-play multi-orgelchip, aangepast aan de patiënt
Tot nu toe heeft niemand aan beide voorwaarden kunnen voldoen. Vandaag meldt een team van onderzoekers van Columbia Engineering en Columbia University Irving Medical Center dat ze een model van menselijke fysiologie hebben ontwikkeld in de vorm van een multi-orgaanchip bestaande uit een geconstrueerd menselijk hart, bot, lever en huid die met elkaar zijn verbonden door vasculaire stroom met circulerende immuuncellen, om recapitulatie van onderling afhankelijke orgaanfuncties mogelijk te maken. De onderzoekers hebben in wezen een plug-and-play multi-orgelchip gemaakt, ter grootte van een microscoopglaasje, dat kan worden aangepast aan de patiënt. Omdat ziekteprogressie en reacties op de behandeling sterk verschillen van persoon tot persoon, zal een dergelijke chip uiteindelijk gepersonaliseerde optimalisatie van de therapie voor elke patiënt mogelijk maken. De studie is het hoofdartikel van het aprilnummer van Nature Biomedical Engineering van april 2022.
“Dit is een enorme prestatie voor ons – we hebben tien jaar besteed aan het uitvoeren van honderden experimenten, het verkennen van ontelbare geweldige ideeën en het bouwen van vele prototypen, en nu hebben we eindelijk dit platform ontwikkeld dat met succes de biologie van orgaaninteracties in het lichaam”, zegt projectleider Gordana Vunjak-Novakovic, universiteitshoogleraar en hoogleraar biomedische technologie, medische wetenschappen en tandheelkunde aan de Mikati Foundation.
Geïnspireerd door het menselijk lichaam
Geïnspireerd door hoe het menselijk lichaam werkt, heeft het team een menselijk weefsel-chipsysteem gebouwd waarin ze gerijpte hart-, lever-, bot- en huidweefselmodules met elkaar verbonden door de vasculaire stroom te recirculeren, waardoor onderling afhankelijke organen kunnen communiceren net zoals ze dat doen in het menselijk lichaam. De onderzoekers kozen deze weefsels omdat ze een duidelijk verschillende embryonale oorsprong, structurele en functionele eigenschappen hebben en nadelig worden beïnvloed door kankerbehandelingsmedicijnen, wat een rigoureuze test van de voorgestelde aanpak presenteert.
advertentie
“Het bieden van communicatie tussen weefsels met behoud van hun individuele fenotypes was een grote uitdaging”, zegt Kacey Ronaldson-Bouchard, de hoofdauteur van de studie en een associate research scientist in Vunjak-Novakovic’s Laboratory for Stem Cells and Tissue Engineering. “Omdat we ons concentreren op het gebruik van van de patiënt afgeleide weefselmodellen, moeten we elk weefsel afzonderlijk rijpen, zodat het functioneert op een manier die de reacties nabootst die je bij de patiënt zou zien, en we willen deze geavanceerde functionaliteit niet opofferen bij het verbinden van meerdere weefsels. In het lichaam handhaaft elk orgaan zijn eigen omgeving, terwijl het in wisselwerking staat met andere organen door vasculaire stroom die circulerende cellen en bioactieve factoren vervoert.Dus we kozen ervoor om de weefsels te verbinden door vasculaire circulatie, terwijl we elke individuele weefselniche behouden die nodig is om zijn biologische trouw, die de manier nabootst waarop onze organen in het lichaam met elkaar zijn verbonden.”
Geoptimaliseerde weefselmodules kunnen meer dan een maand worden onderhouden
De groep creëerde weefselmodules, elk binnen zijn geoptimaliseerde omgeving en scheidde ze van de gemeenschappelijke vasculaire stroom door een selectief permeabele endotheliale barrière. De individuele weefselomgevingen waren in staat om over de endotheliale barrières en via vasculaire circulatie te communiceren. De onderzoekers introduceerden ook de monocyten in de vasculaire circulatie die aanleiding gaven tot macrofagen, vanwege hun belangrijke rol bij het sturen van weefselreacties op letsel, ziekte en therapeutische resultaten.
Alle weefsels zijn afgeleid van dezelfde lijn van door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), verkregen uit een klein bloedmonster, om het vermogen voor geïndividualiseerde, patiëntspecifieke onderzoeken aan te tonen. En om te bewijzen dat het model kan worden gebruikt voor langetermijnstudies, behield het team de weefsels, die al vier tot zes weken waren gegroeid en gerijpt, nog eens vier weken, nadat ze waren verbonden door vasculaire perfusie.
Het model gebruiken om geneesmiddelen tegen kanker te bestuderen
De onderzoekers wilden ook aantonen hoe het model kan worden gebruikt voor studies van een belangrijke systemische aandoening in een menselijke context en kozen ervoor om de nadelige effecten van geneesmiddelen tegen kanker te onderzoeken. Ze onderzochten de effecten van doxorubicine – een veelgebruikt middel tegen kanker – op hart, lever, botten, huid en bloedvaten. Ze toonden aan dat de gemeten effecten een samenvatting waren van die gerapporteerd uit klinische onderzoeken naar kankertherapie met hetzelfde medicijn.
advertentie
Het team ontwikkelde tegelijkertijd een nieuw computermodel van de multi-orgaanchip voor wiskundige simulaties van de absorptie, distributie, metabolisme en secretie van geneesmiddelen. Dit model voorspelde correct het metabolisme van doxorubicine in doxorubicinol en de diffusie ervan in de chip. De combinatie van de multi-orgaanchip met computationele methodologie in toekomstige studies van farmacokinetiek en farmacodynamiek van andere geneesmiddelen biedt een verbeterde basis voor preklinische naar klinische extrapolatie, met verbeteringen in de pijplijn voor geneesmiddelontwikkeling.
“Terwijl we dat deden, waren we ook in staat om enkele vroege moleculaire markers van cardiotoxiciteit te identificeren, de belangrijkste bijwerking die het brede gebruik van het medicijn beperkt. Het meest opvallende was dat de multi-orgaanchip precies de cardiotoxiciteit en cardiomyopathie voorspelde die vaak clinici nodig hebben om de therapeutische doseringen van doxorubicine te verlagen of zelfs om de therapie te stoppen,” zei Vunjak-Novakovic.
Samenwerkingen over de hele universiteit
De ontwikkeling van de multi-orgaanchip begon vanaf een platform met het hart, de lever en het vaatstelsel, bijgenaamd het HeLiVa-platform. Zoals altijd het geval is met het biomedische onderzoek van Vunjak-Novakovic, waren samenwerkingen van cruciaal belang om het werk te voltooien. Deze omvatten het collectieve talent van haar laboratorium, Andrea Califano en zijn systeembiologieteam (Columbia University), Christopher S. Chen (Boston University) en Karen K. Hirschi (University of Virginia) met hun expertise in vasculaire biologie en engineering, Angela M Christiano en haar huidonderzoeksteam (Columbia University), Rajesh K. Soni van de Proteomics Core aan de Columbia University, en de computationele modelleringsondersteuning van het team van CFD Research Corporation.
Een veelvoud aan toepassingen, allemaal in geïndividualiseerde patiëntspecifieke contexten
Het onderzoeksteam gebruikt momenteel variaties van deze chip om te bestuderen, allemaal in geïndividualiseerde patiëntspecifieke contexten: borstkankermetastase; metastase van prostaatkanker; leukemie; effecten van straling op menselijke weefsels; de effecten van SARS-CoV-2 op hart, longen en bloedvaten; de effecten van ischemie op het hart en de hersenen; en de veiligheid en effectiviteit van medicijnen. De groep ontwikkelt ook een gebruiksvriendelijke gestandaardiseerde chip voor zowel academische als klinische laboratoria, om het volledige potentieel te helpen benutten voor het bevorderen van biologische en medische studies.
Vunjak-Novakovic voegde toe: “Na tien jaar onderzoek naar organen-op-chips, vinden we het nog steeds verbazingwekkend dat we de fysiologie van een patiënt kunnen modelleren door millimetergrote weefsels met elkaar te verbinden – de kloppende hartspier, de metaboliserende lever en de functionerende huid en bot die zijn gegroeid uit de cellen van de patiënt. We zijn enthousiast over het potentieel van deze aanpak. Het is uniek ontworpen voor studies van systemische aandoeningen die verband houden met letsel of ziekte, en zal ons in staat stellen om de biologische eigenschappen van gemanipuleerde menselijke weefsels samen met hun communicatie. Eén patiënt tegelijk, van ontsteking tot kanker!”
lees het gehele artikel bij de bron
Samenvatting: Onderzoekers hebben een model van menselijke fysiologie ontwikkeld in de vorm van een multi-orgaanchip bestaande uit geconstrueerd menselijk hart, bot, lever en huid die door vasculaire stroom zijn verbonden met circulerende immuuncellen, om recapitulatie van onderling afhankelijke orgaanfuncties mogelijk te maken. De onderzoekers hebben in wezen een plug-and-play multi-orgelchip gemaakt, ter grootte van een microscoopglaasje, dat kan worden aangepast aan de patiënt.
Datum van publicatie: 28 april 2022
Bron: Technologie | Top technologienieuws — ScienceDaily